影片主要讲述了明成祖朱棣时期，设立秘密军情组织——九门，监察百官，掌控京城人心动向。时至明中期，兵部尚书私藏军饷意图谋反，作为京城最强的秘密刺客组织，九门再次受命调查案件。然而，此次案件盘根错节，事情远远超出众人的想象，就连九门内部的势力也深陷其中......
An attack on the new President of a fledgling Eastern European democracy pits an American covert operative against the country's ruthless military leader determined to seize control of the government.
在第一部《边境杀手》电影事件发生三年后，这部续集在德克萨斯州的美墨边境附近开幕。随着一名恐怖分子试图通过卡特尔贩毒集团从墨西哥偷渡到美国失败后自爆和之后在堪萨斯城发生的自杀式炸弹袭击，美墨边境的毒品战争升级，联邦特工马特·格拉弗（乔什·布洛林饰）与善变的亚历杭德罗（本尼西奥·德尔·托罗饰 ）重新开始了合作。
结婚纪念日当天，CIA特工伊芙琳·绍特（安吉丽娜·朱莉 Angelina Jolie 饰）受命审讯一名投案自首的俄罗斯间谍。对方声称自80年代便潜入美国，并且透露有一名间谍大师曾训练数名儿童，将他们培养成间谍送入普通的美国家庭中，伺机刺杀美国总统。令在场所有特工震惊的是，这个俄国人竟指认绍特是这群孩子中的一员。 不顾CIA探员们的阻拦，绍特执意返回家中。经过一番惊险追逐，她暂时逃过昔日同伴的追捕。不久，俄罗斯总统访问美国，绍特再次卷入各种阴谋之中，而她的真实身份也变得愈加扑朔迷离……
日本室町时代中叶，当权的幕府威信锐减。野心勃勃的醍醐景光（中井贵一饰），为了成就霸业，而将尚未出生的儿子百鬼丸献祭给48个魔神，他和妖怪定下约定，取走了包括眼、耳、口、鼻等在内的48个器官。 一出生就缺少器官部位的百鬼丸，被抛入河中，后来为医生养父（原田芳雄饰）所救，替他制作了义眼、义肢等补足了身上缺失，并命名为百鬼丸（妻夫木聪饰），抚养他长大。为了摆脱自己被诅咒的命运，夺回身体的每一个部分，百鬼丸向占有自己器官的48个魔神宣战，离家踏上征战之旅。 在寻找魔神的旅途上，百鬼丸遇到了自称“侠盗”的多罗罗（柴崎幸饰），为了得到百鬼丸手中的宝剑，多罗罗跟随他一起踏上旅程。
