帮派老大倪森为太太Ade举办生日会，前辈九叔也到场祝贺，倪森送给Ade一辆车，车的司机叫做立信。Ade对立信产生好感，与立信做了对不起大哥倪森的事。倪森为了抢生意，杀死了九叔，立信目睹了一切，并藏起了...
一奶同胞的兄弟洪达和洪宇同属于卡尼亚军方的秘密猎毒小队，在执行东南亚边境扫毒任务时，被狡猾的大毒枭贡泰偷袭，即将成为父亲的洪达为掩护弟弟洪宇牺牲，洪宇背负巨大的创痛回到家中，无法面对一对孤儿寡母，加盟...
在第一部《边境杀手》电影事件发生三年后，这部续集在德克萨斯州的美墨边境附近开幕。随着一名恐怖分子试图通过卡特尔贩毒集团从墨西哥偷渡到美国失败后自爆和之后在堪萨斯城发生的自杀式炸弹袭击，美墨边境的毒品战争升级，联邦特工马特·格拉弗（乔什·布洛林饰）与善变的亚历杭德罗（本尼西奥·德尔·托罗饰 ）重新开始了合作。
结婚纪念日当天，CIA特工伊芙琳·绍特（安吉丽娜·朱莉 Angelina Jolie 饰）受命审讯一名投案自首的俄罗斯间谍。对方声称自80年代便潜入美国，并且透露有一名间谍大师曾训练数名儿童，将他们培养成间谍送入普通的美国家庭中，伺机刺杀美国总统。令在场所有特工震惊的是，这个俄国人竟指认绍特是这群孩子中的一员。 不顾CIA探员们的阻拦，绍特执意返回家中。经过一番惊险追逐，她暂时逃过昔日同伴的追捕。不久，俄罗斯总统访问美国，绍特再次卷入各种阴谋之中，而她的真实身份也变得愈加扑朔迷离……
人贩集团的触角遍布东南亚、欧洲、美国等地，将无知少女从欠发达地区拐走并迫使她们出卖肉体。美国警察尼克·卡西迪（道夫·龙格尔扮演），在家人遭到欧洲黑帮杀害后，决定为他们复仇，一路追杀到泰国。联手泰国警察（托尼·贾扮演）清剿并复仇该黑帮组织，但同时，他的家人、爱人与自己也陷入巨大危机，他们能否联手捣毁这个人贩集团呢...
