在第一部《边境杀手》电影事件发生三年后，这部续集在德克萨斯州的美墨边境附近开幕。随着一名恐怖分子试图通过卡特尔贩毒集团从墨西哥偷渡到美国失败后自爆和之后在堪萨斯城发生的自杀式炸弹袭击，美墨边境的毒品战争升级，联邦特工马特·格拉弗（乔什·布洛林饰）与善变的亚历杭德罗（本尼西奥·德尔·托罗饰 ）重新开始了合作。
一位罗波那后裔因其唯一的摩托车被一位“现代罗波那”夺走用于选举集会，而被卷入冲突。这场起初微不足道的不公，很快便升级为一场为了自尊与尊严而战的激烈斗争。
二十年前长孙家遭八大高手灭门，长孙盈、长孙卿带着家传武学从秘道逃脱后，追随拜火教主东方彬，分别化名孙盈、王太白，自此决心杀八大高手报仇。段小峰与王非烟继续查案，亲眼目睹蔡上将殒命，又接到了长春子的死讯。灰心丧气的段小峰回到京师偶遇假装被卖到沙洪帮的孙盈，将其带回叶家安置，当孙盈决定放弃杀叶无忌正准备离开时，却被叶无忌发现其真实身份。二人决战欲做了断，战后两败俱伤。身负重伤的叶无忌回家途中被王太白暗害。峨眉派逍遥子到六扇门奔丧，段小峰从其伤口发现，这正是那夜追杀他们的黑衣人。明白了一切的段小峰携王非烟前往拜火教总坛光明峰。正邪两派人马、以及两拨凶手齐聚，此案的真相以及二十年前的秘密被一一揭开。
故事取材自《西游记》第五十七回“真假孙悟空”，讲述孙悟空中了黄眉老怪的奸计，被关押至一座神秘洞穴之中，法力全失、金箍棒也被收缴。黄眉老怪在这神秘山洞中建立了难以撼动的强大军队，囚禁着各路妖怪，在得力战将牛魔王的帮助下，设立了生死场，让小妖在此拼杀，死了的便夺走其灵力，将灵力灌入泥巴造出了六耳猕猴，试图取代真正的孙悟空，洞穴成了残酷的杀戮战场。六耳猕猴假扮花果山猴子，与孙悟空朝夕相处。孙悟空在洞穴中受尽欺压，曾一度陷入绝望，习惯单打独斗的他被迫与众妖联手自救，在一次次的失败中逐渐悟出“大圣”二字的真正含义。最终，被取走石心的孙悟空涅槃重生，与黄眉老怪决一死战，并率领大家逃离山洞。
日本室町时代中叶，当权的幕府威信锐减。野心勃勃的醍醐景光（中井贵一饰），为了成就霸业，而将尚未出生的儿子百鬼丸献祭给48个魔神，他和妖怪定下约定，取走了包括眼、耳、口、鼻等在内的48个器官。 一出生就缺少器官部位的百鬼丸，被抛入河中，后来为医生养父（原田芳雄饰）所救，替他制作了义眼、义肢等补足了身上缺失，并命名为百鬼丸（妻夫木聪饰），抚养他长大。为了摆脱自己被诅咒的命运，夺回身体的每一个部分，百鬼丸向占有自己器官的48个魔神宣战，离家踏上征战之旅。 在寻找魔神的旅途上，百鬼丸遇到了自称“侠盗”的多罗罗（柴崎幸饰），为了得到百鬼丸手中的宝剑，多罗罗跟随他一起踏上旅程。
阿伦（邓光荣 饰）和阿天（周润发 饰）自小在澳门街头流浪长大，两人相依为命，情比兄弟，立志要闯出一番天地。就在二人终于出人头地，风生水起的时候，阿伦却因杀了黑帮老大高老四（谢贤 饰）的手下而在泰国遭到追杀。与此同时，阿天在儿时经常玩耍的修女院旧址，遇到了童年的玩伴卡希（夏文汐 饰），两人互生爱慕，订下终身。卡希希望阿天在结婚后转做正行，二人一起离开澳门，去香港生活。就在阿天准备和阿伦告别之时，高老四对阿伦的追杀愈演愈烈。大难当前，兄弟二人最终又会何去何从……
