上世纪90年代，美国南方小镇的录像店女员工，始终放不下姐姐离奇失踪的旧事。一次整理库存时，她意外翻出了姐姐生前拍摄的系列纪录片《南方惊魂》，片子里记录着当地各种不为人知的民间诡异传说。随着她一集集深入观看，纪录片里的灵异内容竟开始在现实中接连应验。她顺着片子里的线索四处走访调查，试图揭开姐姐失踪的真相，却一步步触碰到小镇尘封多年的黑暗秘辛，那些只在口耳相传里的恐怖存在，已经悄悄盯上了她。
在一场席卷全球的疫情肆虐之下，一位身处居家隔离令之下的精神科医生试图为滞留海外的丈夫和儿子寻求帮助，并通过视频通话的方式安抚她的患者，而她自身的焦虑情绪也愈发难以控制。
影片讲述了因不明感染事件而被封锁的建筑内，孤立无援的幸存者们对抗以无法预测形态进化的感染者的故事。
家族女族长哈丽雅特在95岁母亲离世后突发怪病，言行癫狂诡异，状态每况愈下。四个早已疏远的子女接到消息，纷纷赶回老宅照料。旧日的积怨与隔阂在同一屋檐下不断发酵，随着母亲的状态愈发反常，兄妹四人逐渐意识到，眼前的病症绝非普通的老年痴呆。尘封的家族秘密被一点点揭开，被唤醒的远古邪灵寄居在母亲体内，以复仇的姿态向子女们步步紧逼，整座老宅彻底沦为被诅咒的囚笼。
女子瓦娜的神秘表亲温思罗普突然仓皇登门，身后还跟着一个来自异界的危险实体，对方如同附骨之疽，死咬着目标一路追杀而来。为了护住身世成谜的表亲，瓦娜赌上一切，将人藏进老宅深处的锁盒密室躲避追踪。可异界存在的力量远超常人认知，老宅的防线接连被突破，诡异异象在屋内不断蔓延。随着追杀步步紧逼，尘封多年的家族秘密也随之浮出水面，瓦娜要守住的早已不只是一条人命。
