打拼多年的优秀高中教师顾晓蒙和设计师丈夫吕翔终于购置了自己的蜗居，但也迎来名为度假实为来京看病的吕翔父母。与此同时，乌龙麻烦不断的顾晓蒙妈妈刘美琴和弟弟顾晓松也从苏州赶来。顾晓松为出国屡遭中介忽悠，卖了老家房子，把刘美琴抛给了顾晓蒙。三个老人一台戏。一家人闹得不可开交之际，顾晓蒙得知自己怀孕了，于是这对夫妻开始了上有老、下有小的曲折生活。生活和事业中纵有种种烦恼，但守护爱和家的决心给他们力量一一化解，他们不懈努力，向着自己理想中的生活奋斗。
统领十二星座的方氏一族是当今世界上最强大的家族，而本该继承统领之位的狮子座万适存（白澍 饰）却遭到了方太太的陷害，她派出刺客企图除掉万适存，并且大力扶持自己的儿子方天泽（肖战 饰）上位。 一晃眼多年过去，超能星学院迎来了一位转校生程芝儿（王玉雯 饰），哪知道这个可怜的女孩初来乍到就因为得罪了天秤座会长李亚当（彭楚粤 饰）而遭到了同学的排挤，不仅如此，她和方天泽、霍贝贝（徐晓璐 饰）三人亦陷入了复杂的三角关系之中。幸运的是，程芝儿在校园之中遇见了并不知道自己身世的万适存，后者向她伸出援手，甚至为了她而参加了“超能之星”的比赛。在赛场上，万适存和方天泽相遇了，这命运般的邂逅使得历史的车轮再度转动了起来。
不同于长剧和一般的短剧，《乘龙怪婿2》每集为一个独立的故事，无论观众从哪集开始看都不会觉得突兀。每集的名字也极为搞笑，如“超级壮男，想壮就壮，壮得漂亮”、“头文字龟”。
