银簪匠花间酒（于轩晨 饰）与锦麟卫吴杏雨（穆乐恩 饰）大婚次日，京城发生命案，凶手疑似潜逃多年的杀人狂魔之子李沐。与此同时，花间酒的故交造访，道出花间酒的真实身份便是李沐，此后，花间酒与吴杏雨开启了一场猫与鼠的游戏。当吴杏雨发现花间酒的真实身份后，她该选择相信还是毁灭？多年前的尘封往事，在一场夫妻的信任与怀疑之间逐渐真相大白。
统领十二星座的方氏一族是当今世界上最强大的家族，而本该继承统领之位的狮子座万适存（白澍 饰）却遭到了方太太的陷害，她派出刺客企图除掉万适存，并且大力扶持自己的儿子方天泽（肖战 饰）上位。 一晃眼多年过去，超能星学院迎来了一位转校生程芝儿（王玉雯 饰），哪知道这个可怜的女孩初来乍到就因为得罪了天秤座会长李亚当（彭楚粤 饰）而遭到了同学的排挤，不仅如此，她和方天泽、霍贝贝（徐晓璐 饰）三人亦陷入了复杂的三角关系之中。幸运的是，程芝儿在校园之中遇见了并不知道自己身世的万适存，后者向她伸出援手，甚至为了她而参加了“超能之星”的比赛。在赛场上，万适存和方天泽相遇了，这命运般的邂逅使得历史的车轮再度转动了起来。
不同于长剧和一般的短剧，《乘龙怪婿2》每集为一个独立的故事，无论观众从哪集开始看都不会觉得突兀。每集的名字也极为搞笑，如“超级壮男，想壮就壮，壮得漂亮”、“头文字龟”。
