《大明按察使后传》由傅侍郎命案、铜镜催杀案、匠人失踪案、桂树夺命案、少女溺水案、四指疑案、倩女离魂案、盐官奇死案、墨水镇劫杀案、恶虎口惊马案等10个案子串连而成。最后,周新与纪纲矛盾激发后,明成祖朱棣听信纪纲馋言,周新被误杀。最终朱棣醒悟过来,将贪腐之臣纪纲处以极刑,并追封周新为杭州城隍,至今已六百年。
本剧讲述了警察朱骁因追查721投毒抛尸案,导致身患抑郁症的恋人自杀身亡,丢失了警察初心,陷入彷徨,但仍然砥砺前行,最终破除迷茫,查清恋人之死真相,实现了自我治愈和自我拯救,重拾警察信心的故事。