九州大陆天启年，神医古小枫奉帝命前往海城救瘟。却遭神秘人攻击，被抛入湖中，朦胧中她看了任翼的身影。醒来的她却身处一个完全陌生的现代世界，为了查清真相，古小枫决定跟在急诊科实习医生任翼的身边，一段以漫画为媒介，跨越两个世界的奇幻爱情故事也由此展开。任翼起初抗拒，最终被古小枫高超的医术和善良的性格所折服，两人携手治病救人，相约步入婚姻的殿堂。但身处两个世界的她们，注定只是彼此的过客。
统领十二星座的方氏一族是当今世界上最强大的家族，而本该继承统领之位的狮子座万适存（白澍 饰）却遭到了方太太的陷害，她派出刺客企图除掉万适存，并且大力扶持自己的儿子方天泽（肖战 饰）上位。 一晃眼多年过去，超能星学院迎来了一位转校生程芝儿（王玉雯 饰），哪知道这个可怜的女孩初来乍到就因为得罪了天秤座会长李亚当（彭楚粤 饰）而遭到了同学的排挤，不仅如此，她和方天泽、霍贝贝（徐晓璐 饰）三人亦陷入了复杂的三角关系之中。幸运的是，程芝儿在校园之中遇见了并不知道自己身世的万适存，后者向她伸出援手，甚至为了她而参加了“超能之星”的比赛。在赛场上，万适存和方天泽相遇了，这命运般的邂逅使得历史的车轮再度转动了起来。
不同于长剧和一般的短剧，《乘龙怪婿2》每集为一个独立的故事，无论观众从哪集开始看都不会觉得突兀。每集的名字也极为搞笑，如“超级壮男，想壮就壮，壮得漂亮”、“头文字龟”。
本剧主人公王儒学是农业技术推广站土专家，普通共产党员。邻居四丫因欠下村中流氓无赖刘万发的高利贷，没钱给女儿看病，被洪艳秋、刘万发、海英跳大神误了诊命丧黄泉。这事件，使王儒学内心深受震撼，他辞去职务，回村带领农民致富。他带着强烈的致富理念开始大棚育苗，发展生态产业链。城里的包工头刘万青、刘万发得知这道产业链前景经济价值不可估量，像条响尾蛇爬来，不择手段和王儒学展开恶性竞争，哥俩一唱一合，夹击着王儒学，王儒学顶着沉重压力和刘万青、刘万发展开一次又一次较量，最终战胜了坑农害农的刘万青、刘万发。朝阳村的百姓最终走上了致富的道路。
