故事发生在清朝末年，当时淮河瘟疫肆虐，龙大爷与结拜金兰方秀才赴疫区救治，却发现此疫为人祸，凶手是与大奶奶（陈莎莉 饰）通奸的龙二爷（李子雄 饰）。二爷不念手足之情，联手大奶奶将胞兄杀死，然后嫁祸方秀才，方夫人逃命途中错抱龙二私生子。数年后，龙家后代被关家收养，取名厚朴（钟汉良 饰），他成长于悬壶济世的关家，自幼学会了慈悲为怀。而方家之子舞笙（刘恺威 饰）则娇生惯养，成了少爷。他俩都对镜心（吕一 饰）产生爱意，而镜心则更顷心于厚朴。龙家的莲生（杨蕊 饰）也是非厚朴不嫁，但她并不知道厚朴是她的亲哥哥。就在这时，方秀才妻子回来了，她要讨回当年死去的冤魂......
徐简博（张嘉译 饰）膝下有一儿一女和一名收养的义子，分别为徐书成（张鲁一 饰）、徐舒容（咏梅 饰）和陆书白（吴秀波 饰）。徐书成远赴重洋深造，于十五年后学成归来，同徐书成在北平重逢。时值新文化运动的鼎盛时期，两位热血男儿亦投身于这场轰轰烈烈的运动之中。 陆书白和徐舒容很早之前就订下了婚约，徐舒容亦对陆书白一往情深。谁知，一位名叫钮兰（陶虹 饰）的女子出现在陆书白的身边，钮兰个性活泼开朗，思想开放新潮，在她的身上，陆书白发现了一个新的世界。然而，陆书白并不知道的是，在他抛下家庭追随钮兰前往北京之时，徐舒容的腹中已经怀上了他的骨肉。
中年女子文楠（宋丹丹 饰）是一个生活有着诸多坎坷的女人，她曾有过两次婚姻，如今将带着儿子楚牧（朱雨辰 饰）第三次走入婚姻的殿堂。这第三任丈夫薛茂祥（赵宝刚 饰）拥有自己的企业，家境富裕，身边也带着一个颇为纨绔的儿子薛洋（贺刚 饰）。楚牧因母亲再嫁的事情和女友赵雯（白百何 饰）发生了颇多的不快，而薛洋似乎也对父亲的再娶有着诸多不理解，这对异姓兄弟更是因性格和家境的差异彼此心生矛盾。在此期间，赵雯利欲熏心，打算抛弃楚牧倒追薛洋；薛茂祥的竞争对手则聘用了薛洋，企图以此达到击垮薛氏的目的；而文楠二次婚姻的女儿齐齐（王子文 饰）则突然出现，对异姓哥哥楚牧展开了热烈的追求。 若生活是一团乱麻，文楠的生活更是乱麻的N次方……
童薇（杨幂 饰）凭借扎实的专业功底和胆大心细的谈判风格，在商务谈判桌上无往而不利，是中美经贸协会中最年轻耀眼的谈判专家。一次商业并购项目让她结识了谢晓飞（黄子韬 饰）。谢家是美国社会隐秘而富裕的华人世家，谢晓飞是家族的唯一继承人。从小在美国长大的谢晓飞心高气傲，因理想得 不到父亲和家族的支持，所以在谈判中频频和童薇作对。但随着交往的深入，两人逐渐从互不认同到彼此欣赏，最终情定谈判桌。此时谢父遭遇背叛，谢晓飞尝遍人情冷暖。童薇挺身而出，用自己的谈判专长替谢家拿下重要项目，谢家最终收回股份。此时，童薇发现当年父母的离世竟与谢家有关，她和谢晓飞因上代人的恩怨最终分道扬镳。多年后重逢，两个曾经相爱的人却要在谈判桌上兵戎相见。童薇和谢晓飞在相爱相虐中确定了彼此的爱，谢晓飞也感慨中国之繁盛，说服家族将业务重心移回中国。
涂思熠和林铮铮原本是青梅竹马的情侣，由于涂思熠出道成为偶像并且日渐走红，两人感情出现间隙。 涂思熠代言古风游戏，却意外被困游戏中，成了游戏男主三王子。为了拯救男友，林铮铮作为玩家进入游戏里，竟发现自己成了涂思熠身边的反派炮灰三王妃,并且需要在游戏系统赋予了三条命机会里，辅助涂思熠完成夺得皇位登基的游戏任务。被系统清空记忆的涂思熠却视林铮铮为死对头,更因潜意识驱使无心帝位，反而对音乐倍感兴趣。一边是目标争夺帝位完成游戏任务的林铮铮， 另一边是醉心音乐只想归隐田园的涂思熠，两人在夺嫡路上开启了斗气冤家模式，重新找回了相爱的感觉。
