该剧以今日上海一场无情的企业之争为背景，讲述了在上公馆这座老洋房中发生的一系列爆笑且充满悬疑的故事。赖声川介绍，在情节发展过程中，除了随时加入编排当下即时热点事件，也会将中国传统节日、节气等各种庆祝活动融入其中，全剧共100集，每集相对独立却又有主线串联，剧情中81个老物件串联的背后是一个完整的故事。
苏叶为了调查他队长的妹妹受伤昏迷的原因，假扮成女总裁宋月夕的保镖。为了更好地展开调查，苏叶甚至还搬家住进了宋月夕家隔壁。两人在朝夕相处中，互相吸引，终成眷属。
少帅薛东风（李若天 饰）听闻督军父亲的死讯从前线归来奔丧，继任督军一职，却发现自己的未婚妻纪怜云（王韵涵 饰）竟在五日前嫁给了父亲做姨太太！薛东风认为纪怜云背叛了自己，对其极尽刻薄羞辱，但却总在纪怜云深陷危机时出手相救，看着纪怜云和自己的义兄薛志海（亓航 饰）越走越近，他才发现原来自己一直没有忘记那段纯真的初恋感情……而薛东风不知道的是，纪怜云之所以嫁进督军府，是为复仇而来。五年前，纪怜云的商人父亲牵入贩卖军火案而全家落罪。父亲在死前说出惊天秘密，她全家获罪竟因姻亲薛老督军构陷。而据纪怜云的贴身丫鬟聘儿指证，害死狱中父母的正是薛东风……究竟是孽缘一场，还是误会一场？
22楼五个姑娘彼此相伴的日子还在继续，更多的困难也接踵而来，还好她们已足够了解彼此，感情也日益深厚，可以互相支撑度过这些难关。叶蓁蓁醉心科研之余频频受到戴维的家事影响，如何简单生活成了难题，幸好她立场坚定也足够清醒，又有足够爱她的家人，最终解决了这些困难。方芷衡意外收获了一个妹妹，这让她改变很多，逐渐回到生活的正轨上来。朱喆通过多年奋斗积累，完全靠自己在上海站稳了脚跟，也终于突破了事业的瓶颈。何悯鸿在走了一段弯路后，离开22楼又最终回归，开始学会思考，懂得付出，也明白人与人之间该如何相处。余初晖靠外部动力逼自己努力，渐渐走向自觉，稳步上升，摆脱了出身的桎梏。生活给予的考验和馈赠还会一直继续，但有22楼姐妹的支持和陪伴，她们就能勇往直前，一路奔向幸福。
背负双重心债的孤女黎慕荷，借沈家大小姐“沈念”之名归来复仇，一纸婚书嫁与冷面少帅陆岳霆。这场始于算计的联姻，却成了她最坚实的依靠。她周旋于继母、商会与药堂之间，他始终是她背后的利刃与盾牌，然而老战友携战场旧案突然出现，揭开指向陆岳霆的疑云。爱恨纠缠间，家族阴谋与敌国侵略接踵而至。最终，她在硝烟中直面一切恩怨，褪去所有伪装，以真实姓名与真正爱她之人携手共赴家国未来。
拥有独特鉴石能力“玉佛手”的魏见好初来曼城，原本是想找女朋友胡希里，却不曾想误打误撞结识了宋氏集团大小姐宋淮熙，并意外开启了一段充满挑战和极具惊险的旅程。不仅宋氏董事长宋行对魏见好颇为赏识，连利益为上、跟宋氏亦敌亦友的徐刚也对魏见好产生兴趣，并且魅力多金的成熟女人顾飞燕也向魏见好打起了情感直球……面对种种诱惑，魏见好又将如何选择？
