24岁的陈美如是一名网络信息监察员，性情孤僻古怪。生日那天，她唯一的死党姜蕙真为她大肆张罗本命年派对，当晚她被一个古巴比伦扮相的男人缠住——他自称王子，为爱她而生。陈美如以为是个恶作剧，直到“王子”说出自己的名字...... 陈美如五雷轰顶，被迫拾回不堪的少女记忆——英俊非凡、独爱自己的混血王子，倾国倾城、呼风唤雨的情敌公主，王子的挚友、富可敌国的顶级富豪，都是她12岁时在日记中编造出的人物。 日记里的剧情狗血幼稚，如今这三个人竟然组团出现在她生活中，难道……这帮“日记人”成精了？
1955年，国际局势风云变幻，新中国的建设迫在眉睫，身处他乡的中国知识分子中掀起了一股归国热潮。留美物理学教授钟培林，留苏深造的王怀民、何吟薇夫妇和黄凯华等物理人才克服重重阻力，辗转踏上报国之路。1958年中国的第一个核武器研究机构A所成立，王怀民与战争英雄陶志纲、护士杨佳蓉以及彭雄飞、黄凯华、钟心等科学家一同加入A所开始了原子弹研发工作。他们在研发过程中渡过了研发条件艰苦、自然灾害等重重危机。终于在1964年10月16日成功试爆了中国首颗原子弹。大家欢腾雀跃，又一鼓作气地投入到氢弹和两弹结合的研究中去，不久，这两项伟大的事业也相继取得了胜利。王怀民和杨佳蓉，陶志纲和钟心也终于在同一天迈入了婚姻的殿堂。1978年，科学的春天终于到来，王怀民却因积劳成疾将不久于世。医院里，他用尽力气，在民用核电报告的扉页上写下了他们几个人的名字。
新年已至，欢乐颂22楼每个人的新问题也接踵而来：安迪（刘涛饰）因包奕凡（杨烁饰）迎来情感的新可能，却也面临来自身世及包家内部带来的新困扰；樊胜美（蒋欣饰）尝试起步新生活，却仍难脱离家庭泥淖，对王柏川（张陆饰）处处依赖事事紧逼；曲筱绡（王子文饰）与赵医生（王凯饰）差距仍存 ，分和不断，曲家看似稳定的家庭关系实则危机四伏；邱莹莹（杨紫饰）对应勤（吴昊宸饰）一片痴情，情感经历却令应勤无法接受；关雎尔（乔欣饰）邂逅摇滚青年谢童（邓伦饰）坠入爱河，却遭到父母的激烈反对。
该剧以文学艺术手法再现了清河地区抗日武装起义的峥嵘战史，描写了性格坚毅的长山中学校长马耀南在日本入侵中国的民族危亡时刻，毅然投笔从戎，与侠肝义胆的二弟马晓云和内敛忠厚的三弟马天民自发组织当地师生和有志百姓成立抗日武装，在中国共产党的领导和帮助下，在一次次与日本侵略者英勇无畏的战斗中，队伍一步步发展壮大，从一支“大褂子军”逐步成长为我党清河地区纪律严明、作战英勇的抗日中坚力量——八路军山东纵队第三支队。马氏三兄弟也在战争的磨砺中成长为优秀的将领，被当地老百姓亲切地称为“一马三司令”。在与日寇艰苦卓绝的长期斗争中，马氏三兄弟在抗战胜利前全部壮烈牺牲，以身殉国，他们的名字和英雄事迹将永远铭刻在人民的心中。
于童（鲁诺 饰）是刚刚大学毕业走上社会的新鲜人，一次偶然中，他结识了独自抚养孩子的单身妈妈何眉（梁爱琪 饰）。何眉的温柔和坚强深深的吸引着于童，令他无法自拔的爱上了这个大他九岁的女人。于童和何眉之间的感情自然遭到了双方父母的强烈反对，何眉的家人担心他们的女儿再一次受到伤害，而于童的家人则无论如何都不肯接受这个年长的媳妇儿。 最终，在双方家人的重压之下，于童和何眉分道扬镳。虽然分开之后两人都尝试着开始新的恋情，但很快他们便知道，他们真正爱着的只有彼此，于是，两人再度走到了一起。
