动画作品《Little Busters! EX》是Key社出品的游戏《Little Busters!》第三度动画化的作品，前两作分别是《Little Busters!》和《Little Busters! ～Refrain～》。动画将涉及原作游戏的追加版《Little Busters! Ecstasy》（リトルバスターズ! エクスタシー）中的剧情。
当一场神秘的瘟疫导致男性人口迅速下降时，该国的女性被迫承担起江户社会的核心权力角色。德川幕府的第八任幕府将军吉宗很好奇为什么女性在继承家族血脉时要用男性的名字，她查阅了一份名为“末日编年史”的大奥档案，该档案可以追溯到德川第三任幕府将军家光时代。在通读这本书时，吉宗开始揭开内室的历史。
沐浴后能致死的剧毒之雨“Blue Cyst”所导致的大灾难“新月之泪”。在那之后经过100多年的时间，人类终于开始走上了克服这一灾难的道路。在荒废世界的村落“Nest”中坚强生活的人们身边，发现了搭载类双对思考型AI的类人“梅加斯”的身影。 时间是公元2242年，失去记忆而沉睡的梅加斯，迎来了觉醒的时刻一-
