故事发生在1949年的北京，战斗英雄孙光大（李乃文 饰）走下战场转业成为了一名警察，和他搭档的，是名叫钱有根（黄志忠 饰）的男子。钱有根在旧社会就已经是警察了，身上留有着那个时代特有的毛病和坏习气，这让一身正气的孙光大十分看不惯，两人之间屡屡产生矛盾和误会。 钱有根的弟弟钱有财死了，还背上了不白之冤，这成为了钱有根和孙光大的一块心病。为了替钱有财洗清冤屈，孙光大对案件展开了调查，并最终令罪魁祸首张友一浮出了水面。最终，狡猾在张友一败在了孙光大手中，孙光大和钱有根因此成为了一生的挚友。
年轻的总经理，由父亲（股东之一）出力，成功进入合资集团公司接手分公司，意气风发，雄心万丈，想要做出一番大事业，却被常务副总经理（根植于分公司的老油条）耍的团团转。 总经理每每提出方案，都被副总经理用专业术语绕得脑袋发晕。 总经理每每提出想法，都被副总经理用一万个理由飞快地否定。总经理如果横下心一意孤行进行改革，结果就是或踏入雷区，或得罪董事长，或得罪广大职员，最后不得不借用副总经理早就准备好的方案脱身。——当然，原来计划做的事情也就不了了之，或是南辕北辙。
经过一番辛苦耕耘，青年编剧邓家齐（杜淳 饰）的才华总算开花结果，而他和娇妻贺飞儿（马伊琍 饰）也即将迎接一个新生命的到来。在这期间，老妈（刘莉莉 饰）的更年期似乎变本加厉，丈母娘时不时煽风点火，而孩子出生后的巨大挑费和先心诊断也让这对坐吃山空的小夫妻心慌不已；好哥们苗知喻（赵正阳 饰）踌躇满志，渴望筹拍续集再闯江湖，虽早早和女友王心颖（陈思斯 饰）扯证，却迟迟不办酒席，令盼孙心切的双方老人焦急烦恼；没正行的蒋鹏飞（于嘉萌 饰）总算开了一家小店，却总搞些歪门邪道的东西，恋爱道路更是状况不断，坎坷多难。 已经长大成人的三个好哥们，朝着理想的生活各自迈进……
人说，四十不惑。但四十二岁的边亮（黄渤 饰）却猛然间发现自己的困惑越来越多，令他手足无措。这一年，生活中的危机接踵而至。作为积极要求进步突破的父亲，遭遇了性格恬静淡泊的儿子（荣梓杉 饰）的抵抗；事业深陷瓶颈又让他的前进计划严重受阻。紧接着，一直以为平顺美满的家庭，居然也在这不惑之年出现了骤变的端倪。边亮突然发现自己人生四十多年来积攒的智慧和经验已不够应付种种问题，甚至他曾经应对生活的方式也似乎全部都错了。边亮感到惆怅迷惑且无力，但作为一个有责任心的中年人，他无法停下，只能一边艰难前行，一边努力寻找着解决问题的办法。最终，当过去的生活被打碎重组后，边亮与妻子（梅婷 饰）、儿子和亲友们和解，也找到了打开生活的正确方式。
