小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
一里波知（森下千咲 配音）是一个超级害羞的女孩子，只要是和不熟悉的人讲话，波知就非常的紧张，简直要咬到自己的舌头。八原香依（小原好美 配音）是波知的青梅竹马，也是她唯一的朋友，然而，在波知升上高中之时，香依竟然向她提出了绝交。复合的条件只有一个，那就是在高中毕业之前，波知必须要和班上的全部同学都交上朋友。 为了满足香依的条件，波知非常的努力，但常常好心办坏事，闹出很多的笑料。但随着时间的推移，波知渐渐发现，虽然过程充满了波折和不确定性，但是交朋友，好像也并不是那么难的事情。
马缔光也（樱井孝宏 配音）是一位性格非常内向的年轻人，总是无法很好的通过语言来传达自己的想法。可是这样的他偏偏进入了公司的第1营业部，每天的工作都让光也感到压力非常巨大。一天，光也意外的在大街上遇见了名为西冈正志（神谷浩史 配音）的男子，这个看似轻浮又油嘴滑舌的男人，竟然是辞典编辑部的一员。 正志在光也的身上发现了校编辞典的天赋，于是邀请他加入编辑部，开始了对于辞典《大渡海》的校编，光也就此结识了对文字爱得深沉的荒木公平（金尾哲夫 配音）、将自己的一生都投注到了辞海中去的松本朋佑（麦人 配音）以及性格非常努力务实的佐佐木薰（榊原良子 配音）。
