20世纪上半叶，中国社会正处于历史发展的十字路口，政治局势错综复杂，工人运动风起云涌。在北京西南的古镇长辛店，年轻贫寒的机车厂工人康本善梦想“当大工匠，修最难的机器，造最好的火车”。在党组织的引导下，他与王冉秋、王森、吴世驹等进步分子一起团结工人力量成立工人俱乐部、护送罢工捐款、保护技术骨干、反抗日军侵略、抓捕国民党特务等，并在与各派反动势力斗争的过程中逐渐成长、成熟。建国后，他与王冉秋作为二七机车厂的工程师伉俪，为新型机车研制做出重要贡献，成为了真正的“大工匠”。
该剧集以单元故事的形式，围绕两个犯罪案件展开，主要讲述了S市的富豪们仿佛受到了某种诅咒，一个电影明星及两位企业老总相继离世，而且死因都十分离奇。更离奇的是，这三起杀人案的案发现场竟然都有一个黑影出现过。于是，S市刑侦大队迅速展开调查。嫌疑人中有S市首屈一指的女富豪，有玩世不恭的富二代，更有社会底层的混子......他们错综复杂的社会关系，让整部剧增添了几分神秘色彩。
阮流筝（王楚然 饰）离家七年后回到了自己生长的城市，成为北雅医院神经外科的一名进修医生。为了能留在北雅，阮流筝将全部精力投入到工作中。尴尬的是前夫宁至谦（彭冠英 饰）是北雅最优秀的神外医生，他主动做阮流筝的导师，倾囊相授，只为能弥补曾经失败的婚姻对她的伤害。然而，阮流筝早已不是当年那个脆弱胆怯的女孩，无论是治病救人还是面对情感，她都有着自己的担当和坚持。在工作中他们争执、和解又并肩作战，命运在两人之间牵起的那根红线一直未曾剪断。为了响应国家号召他们参加了援非医疗队，在救助病人的过程中宁至谦中了流弹伤情严重，阮流筝不离不弃把他从死神手中抢了回来。经历生死考验的他们对生活和生命有了更多的理解，重新开始了一段新的感情。
故事讲述了二十年代民国初期，天灾人祸兵乱持续不绝，民众苦不堪言，更有居心叵测之徒借机作乱为恶。体内暗藏龙灵之力的小郎中杨逸因瘟疫事件卷入了上海各方势力波云诡谲的争斗之中，并因此结识了上海市市长莫森之女莫小渝，并与之相爱。幕后黑手，同时也是杨逸师叔身份的多同，由于其疯狂地追求“长生”的妄想，不惜人为地散播瘟疫，以人为药材炼制禁药赚取暴利，而后更不惜暗杀政要，挑拔激化各方军阀矛盾诱发战乱，其最终目的却是达成制造“六祸”，血祭众生以换取个人长生的邪恶目标。
“豆腐西施”唐豆豆大龄未嫁，她坚信只有识她懂她爱她的一品郎君才值得付出真爱！一场突如其来的官司险些让唐家家破人亡，幸得孔家庄庄主出手相救。庄主夫人古湘萍看中豆豆，为长子柏南提亲。柏南自小有神童美誉，人品才华俱佳。未料洞房花烛夜，神童竟变成了只有八岁智商的傻子！豆豆气炸了！新婚之夜母狮发威，跑回唐家。面对唐父当场病发、母亲又将彩礼钱输光，豆豆无奈之下与湘萍订下一年之约。柏南对豆豆屡屡痴心纠缠，笑闹之间情愫暗生。豆豆发现柏南的脑病另有隐情，决定查出真相。婆婆湘萍却一反常态，暗中操纵，豆豆由此陷入一个又一个生死危机！精怪古怪的豆豆与柏刚、万全突破重重艰险，治好了柏南。却没想到一场大火，让柏南完全忘记了与豆豆经历过的一切！豆豆化解重重危机，唤回柏南的记忆，重新找回自己的一品郎君。
韩桂茹在插队时与安国庆相恋，后被其无情抛弃，从而跳河自杀。命是救回来了，但是终身不能再生育。四十年后，韩桂茹在户外排练时中暑，被闺蜜吴英送至附近的“夕阳红乐园”休息。二人发现“夕阳红乐园”的老板正是安国庆。如今的安国庆虽然实现了年轻时的理想抱负，却尝尽了“众叛亲离”的滋味。安国庆现在的心愿有三，一是弥补韩桂茹的痛苦，二是求得老友许慕的原谅，三是找到自己失散的女儿。
阎王宝藏一案之后，梅雨墨继承帝位，白雪晴逃离了京城。几年过去，阳城爆发瘟疫，蔓延至京城，梅雨墨带上佟安出宫微服私访，二人身陷黑店之际，被一日本女孩晴明所救。另一边，白雪晴同秦三川进京调查瘟疫的原因。机缘巧合之下，白雪晴与梅雨墨匆匆相遇......此时皇城深宫中，权倾朝野的六贝勒与仁贵妃似乎又有着不可告人的预谋。风雨欲来，随着帝国主义势力的渗透，大清江山摇摇欲坠......
