小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
在和美丽吸血鬼遭遇的春假之后，主人公阿良良木历迎来新学期，从新学期的第1个月开始到大学入学考试为止，这1年间每个月所经历的故事。
上杉风太郎（松冈祯丞 配音）是就读于高中二年级的平凡男生，唯一的亮点就是学习方面异常的优秀，每次考试都能得到满分。上杉的家境非常的贫穷，欠下了巨额债务，为了还债，上杉不得不开始勤工俭学，受中野一家人的聘用，成为了中野家五姐妹的家庭教师。有些腹黑的小恶魔中野一花（花泽香菜 配音）、个性傲娇厨艺绝佳的中野二乃（竹达彩奈 配音）、大大咧咧沉迷于战国时期历史的中野三玖（伊藤美来 配音）、非常擅长运动的元气少女中野四叶（佐仓绫音 配音）和个性有些要强的傲娇少女中野五月（水濑祈 配音），在这五位大小姐的包围下，上杉能够顺利完成自己的教学任务吗？
彼得（下野紘 配音）是隶属于亚格巴契战士公会的战士，曾经在武斗祭上夺得头筹，被誉为地表最强人类。彼得的最大梦想就是能够成为世界上最强的男人，然后迎娶自己的青梅竹马露薇莉亚（二之宫唯 配音），现在，他离实现梦想仅剩最后一步了。然而，让彼得没有想到的是，自己所拥有的强大力量和高涨的人气吸引了各族女子慕名而来，她们都想获得继承了这强大基因的孩子。古灵精怪的鬼人族姐妹莉莎（山村响 配音）和美美（竹达彩奈 配音）、性格高傲总是拿鼻孔看人的高等精灵薇绀（上原明里 配音）、个性非常内向，总是缺乏自信的兽人皮格莉特（千本木彩花 配音），这些女子们为了争夺彼得的种子开始了较量。
