小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
中学时经历了100次失恋的爱城恋太郎，怀着“这次一定要在高中交到女朋友！”的心愿来到神社，现身的恋爱之神告诉他：“你在高中将会遇到100位命中注定之人。” 然而神明表示，遇到命运之人的人，如果无法与对方相爱并获得幸福，就会死去…… 接连不断出现的与命运之人的相遇——恋太郎会怎么做？100位女朋友又会有怎样的结局。
1890年，一场世纪大赛“SBR”于美国举开。全长共6000公里，是人类史上第一场骑乘马匹横越北美大陆的比赛！为了拿下高达5千万美元（60亿日元）的冠军奖金，一群强悍的冒险家们正式展开了他们的争战！
过着极其平凡日子的女高中生·立木典子，某天早晨仿佛被不可思议的梦境引导一般，迷失到了一个陌生的异世界。 在这个语言不通、常识也不管用的世界里，救下无处可去、只能四处彷徨的典子的，是独自一人旅行的流浪战士·伊札克。 与此同时，世界各地都在流传着“能够唤醒带来毁灭的‘天上鬼’的人出现了”、“必须比任何国家都先得到手”的传言。 所谓的觉醒，以及天上鬼到底是什么—— 仿佛知晓答案一般，伊札克看着典子喃喃自语道。 “我必须杀了这个女孩。” 尽管语言和文化都存在隔阂，两人之间依然一点点萌生了细微的羁绊。 这样的两人，最终将被卷入宏大的命运旋涡之中——。
能够运用读心术、千里眼、心灵感应等所有超能力进行犯罪调查的专家超条巡，拥有柔道段位，因怪力而被称为"大猩猩"的新人警察一本木直，最强（？）搭档今天也在守护珍宿的和平，超能力刑警喜剧开幕！
这一次也带来了新的主题与新的恐怖演出，充满了令人脊背发凉的故事。负责演唱片尾主题曲的二人歌谣组合“风轮”也会以声优的身份参加，成为本季的一大亮点。又出现在孩子们面前的令人毛骨悚然的纸芝居艺人大叔，这次带来的令人身心冻结的恐怖纸芝居，主题是“决”。描绘着与“决”相关的奇妙都市传说，以及遭遇了谁都没有见过的怪奇现象的人们的身姿的壮烈故事被编织了出来。
以“料理是胜负”为信念、“中国菜霸王”秋山阶一郎的孙子秋山酱在祖父过世后，遵照其遗愿到五番町饭店去见习，目的是想要挑战有“中华大帝”之称的五番町睦十，他在那里与睦十的孙女、秉持“料理是心”的五番町雾子相遇，两人因为南辕北辙的信念结下梁子，并力图打倒对方。
舞台设定在崇拜水龙守护神的海底王国「海炎国」，这里因神秘污染和“强行唤醒沉睡水龙”的阴谋陷入危机。利姆露一行人原本是来海岛度假，却被卷入这场深海危机，从悠闲摸鱼被迫营业，潜入苍海深处揭开阴谋、阻止海底文明覆灭。
