新年已至，欢乐颂22楼每个人的新问题也接踵而来：安迪（刘涛饰）因包奕凡（杨烁饰）迎来情感的新可能，却也面临来自身世及包家内部带来的新困扰；樊胜美（蒋欣饰）尝试起步新生活，却仍难脱离家庭泥淖，对王柏川（张陆饰）处处依赖事事紧逼；曲筱绡（王子文饰）与赵医生（王凯饰）差距仍存 ，分和不断，曲家看似稳定的家庭关系实则危机四伏；邱莹莹（杨紫饰）对应勤（吴昊宸饰）一片痴情，情感经历却令应勤无法接受；关雎尔（乔欣饰）邂逅摇滚青年谢童（邓伦饰）坠入爱河，却遭到父母的激烈反对。
一群沪漂“社畜”，意外撞进一本古怪的剧本，在民国和现代的双时空之间玩转快穿“剧本杀”，历经四个最经典的上海滩故事模式，谈谈情、冒冒险，爆笑中玩出Z世代新风貌。
故事改编自真人真事。 十七年后，丁一舟以796次微博点赞换来儿时女神赖敏的邀约，相谈甚欢。只是美梦初醒，却被“不告而别”。 发现赖敏的心愿单后，丁一舟穷追不舍，终得知赖敏患有“企鹅病”，一种发病率仅为十万分之三的绝症。为完成赖敏“环游中国”的心愿，丁一舟骑单车拉轮椅，带她及其爱犬阿宝从柳州出发，踏上“走心”之旅。 一路行至云南、湖南、安徽、甘肃、青海等地，二人遇见了迷失自我的酒吧歌手、长守承诺的退役消防兵、千里报恩的富二代公子、相依为命的直播兄弟、质疑二人的记者、苦苦维系学校的扎西母子等形形色色的人，还升级了装备，收养了流浪狗阿吉。 穿过爱与孤独，误解与风波，两人最终抵达拉萨。丁一舟拿出精心准备的戒指，在布达拉宫广场前向赖敏求婚。
于童（鲁诺 饰）是刚刚大学毕业走上社会的新鲜人，一次偶然中，他结识了独自抚养孩子的单身妈妈何眉（梁爱琪 饰）。何眉的温柔和坚强深深的吸引着于童，令他无法自拔的爱上了这个大他九岁的女人。于童和何眉之间的感情自然遭到了双方父母的强烈反对，何眉的家人担心他们的女儿再一次受到伤害，而于童的家人则无论如何都不肯接受这个年长的媳妇儿。 最终，在双方家人的重压之下，于童和何眉分道扬镳。虽然分开之后两人都尝试着开始新的恋情，但很快他们便知道，他们真正爱着的只有彼此，于是，两人再度走到了一起。
故事跳转三段时空，在同一间妇产医院里，围绕三对夫妻展开的关于生育、婚姻、事业与家庭的故事。1993年的戴思瑾（胡杏儿 饰）、路明磊（刘凯 饰）在体制和市场变革的压力下寻求抓手，2008年的陈兰青（唐艺昕 饰）、程领先（艾伦 饰），虽为人父母，内心却未长大成人，只得在妈妈和婆婆的夹缝中艰难生存，2022年的路远方（王子文 饰）、夏志雄（马志威 饰）面对生活逐渐失控，领悟到唯有与自己和解才能到达彼岸。
改革开放之初。大明湖畔摔跤的夏传武和说快板书的曲闻声两家，因为旧怨，势不两立。夏家大女儿、知青夏小荷与农村小伙窦爱国相恋，为了返城不得已与窦爱国分手。回城后，夏小荷与曲家大儿子曲大明经历重重波折，终于结婚。夏小荷从摆地摊开始，靠自己的努力一步步实现自我价值。曲大明在夏小荷的激励下，也从普通技术员成长为车间主任。夏家小女儿夏小雨嫁入知识分子家庭，生活却并不美好；曲二明被工厂开除，后来却成了救人英雄；暗恋夏小雨的曲三明高考失利，远走深圳成了当红歌手，后来一无所有只能黯然回乡。无论成败，每个人都在改革开放的大潮中经受洗礼获得成长，原本水火不容的夏传武和曲闻声，也因为夏小荷儿子的出生，最终化干戈为玉帛
