小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
羽柴纯一（浅沼晋太郎 配音）是一个从小到大连女孩子的手都没有碰过的宅男，能够摆脱处男的标签成为了他十六岁这一年唯一的目标。一次偶然中，纯一得知，那些看上去很不好接近的辣妹能够帮助他实现愿望。于是，纯一找到了名为八女由加奈（长久友纪 配音）的金发辣妹，跪着恳求她同自己交往。 虽然知道纯一的心中打着怎样的算盘，善良的由加奈还是答应了他的告白，两人开始了交往。起初，由加奈只当纯一是一个单纯的傻瓜，可随着时间的推移，纯一渐渐展露的优点开始吸引她的注意。与此同时，纯一亦发现，由加奈虽然看上去十分泼辣，但观念上却意外的保守。
奥村磷（冈本信彦 配音）自幼被神父藤本狮郎（藤原启治 配音）收养，某一日，磷发现了自己其实是撒旦之子的秘密，之后养父的惨死让磷下定居心走上了驱魔师的道路。磷所存在的世界被分为“物质界”和“虚无界”两大空间，人类生存于物质界，在虚无界中，则徘徊着凶残暴戾的魔鬼。 身边接连发生的伤害事件让磷逐渐发现，某些虚无界的恶魔，趁虚而入潜入了人类世界。为了伸张正义保护同类，磷果断的担负起了驱魔的职责。在弟弟奥村雪男（福山润 配音）的帮助下，磷不断的向着真相前进，此时的磷也发现，造成这一切混乱的元凶，可能就藏在他们的身边。
