小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
故事以主角的第一人称进行，“我”（浅沼晋太郎 配音）是京都大学的一名三年级生，原本期待着有一个玫瑰色多姿多彩的大学生活，希望自己能交上飘逸黑长发的漂亮女朋友。然而事与愿违，主人公经历了一场失败的恋爱，身边的朋友也少得可怜。主人公唯一的朋友小津（吉野裕行 配音），长相像一只妖怪，以捉弄情侣为乐。主人公常常唾弃小津，却离不开他。随后主人公认识了师妹明石（坂本真绫 配音），她是个性格冷淡的黑发少女。 正是因为自己当初选择了网球部，才导致大学两年如此失败，于是“我”假想如果自己入学时选择了另外一个社团，会不会经历另外一种截然不同的大学生活呢？本作从平行时空的角度，围绕着主人公重新从大一新生选择社团开始，选择了各种各样不同社团，发展出不一样的青春故事。
只要人类拥有心，就一定会有烦恼。“怪”也由此乘虚而入，在体内引发奇怪的症状。被称作“怪病”的这种病症，虽然无人知晓，但确确实实地存在着。面对现代医学的治疗手段束手无策的这种病症，有一位医生和弟子一同出面应对。他的名字是拉姆尼。外表怎么看也不像是个医生，不论何时都我行我素，而且说话也毫不留情。但他一旦面对怪病，就能瞬间发现患者们隐藏在心中的烦恼原因，并加以治疗。
