小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
天宫奏（石原壮马 配音）是一位十分平凡的高中生，却在一次偶然之中被拥有超高人气的偶像三神先生所发掘，加入了他的偶像事务所中。对偶像将要进行的活动几乎一无所知的奏，就这样在半推半就之下被推上了舞台中亚。 和奏一起进行着偶像训练的还有个性沉着冷静，表面冷漠实际上十分热心的及川慎（沟口琢矢 配音）、自带偶像气场，过分自我而会忽略他人感受的佐佐木纯哉（富田健太郎 配音）、虽然个性温柔但却潜藏了无比巨大的能量的片桐伊月（太田将熙 配音）以及拥有娇小可爱的身材，个性也天真烂漫的泽村千弦（正木郁 配音）。
某天，女高中生见子突然变得可以看见那些普通人看不见的鬼怪。面对一夜之间改变的日常，她选择“视而不见”，假装看不见那些东西来生活下去。
花园百合铃（大森日雅 配音）是一个标准的中二少女，虽然已经升入了大学，还整日里一副哥特萝莉的打扮，虽然右眼带着眼罩，但实际上视力毫无问题。表面看来，百合铃有些古怪和难以接近，可实际上，她对待朋友非常的热情友善。一次偶然中，百合铃竟然从魔界里召唤出了恶魔邪神酱（铃木爱奈 配音），她可是那里里地位最崇高的恶魔。 邪神酱一心想要回到魔界，而回去的唯一方法就是杀死她的召唤者百合铃，可是实际上，邪神酱是一个笨手笨脚的废柴，每当她设计想要袭击百合铃时，总是会被后者在有意无意之中一招化解。除了邪神酱外，美杜莎（久保田未梦 配音）、佩柯拉（小坂井祐莉绘 配音）等恶魔也降临人间。
