小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
动画围绕着两对姐弟——新本姐弟和齐藤姐弟的日常展开。都有“征服世界”幻想、都只爱自己的新本姐弟，一个是“看起来是现充实际上是御宅族”的姐姐千子（山本希望 配音），一个是很受女孩子欢迎的阳光系清爽少年弟弟千嘉（逢坂良太 配音）。另一方面，长相出众、到哪里都受到欢迎、却同属不可思议系的齐藤姐弟，一个是“看起来是大美人实际上是怪咖”的姐姐真子（茅野爱衣 配音），一个是极受女孩甚至男孩欢迎的无口型少年弟弟真央（石川界人 配音）。每集5分钟的长度，带来两对性格迥异的姐弟超青春爆笑日常故事。 本动画改编自漫画家慎本真的同名四格漫画。
渐渐习惯了高中生活，曾经的中二病患者暗黑系少年富樫勇太（福山润 配音）无论从外表还是言行来看都已经变成无比正常的男孩了，只是也许命运有意开玩笑，让他的周围充斥着中二病患者或者潜在患者。首当其冲的就是中毒患者小鸟游六花（内田真礼 配音），她无时无刻不在做着各种无厘头且搞笑的事情。学姐五月七日茴香（浅仓幸美 配音）所创立的睡觉部也物以类聚，与小鸟游不遑多让的凸口早苗、外表温柔贤淑但有着强烈黑化欲望的丹生谷森夏（赤崎千夏 配音），可爱的少男少女们交织着校园生活的点点滴滴，上演了一个又一个有趣的小故事…… 本片根据虎虎的漫画原著改编。
