小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
东京——『晓特区』。这个国家新成立的经济特区预定地，将行政权让渡给了大企业『先岛Holdings』。围绕着仅适用于特区内的减税等权利，敌对企业策划种种阴谋，并最终爆发了大型暴动·晓抗争。内政荒废，先岛Holdings也解体。晓特区成为了国家自治也无从实现的无人管理地域。有一群男人守护着化作无法地带的这座城市。拥有封印着凶暴神兽之力的刺青「神圣刺青」的人类，通称为『SCARD』。他们各自拥有固有的特殊能力，以及能够将一切攻击无力化——如子弹在命中身体之前就被弹开，刀剑则会被粉碎——的防御力。利用刺青能力守护城市的「赫利俄斯」、守护组织的「阿耳忒弥斯」、守护秩序的「公安特务」成为新兴势力，镇守于晓特区。虽然微弱，但抗争仍在每天持续发生，即使如此他们仍然贯彻自身的「正义」。他们在如此动荡当中生存——这是描绘他们理所当然日常的物语。
田中（小野贤章 配音）是1-F班的学生，身体孱弱的他长着一副宛如女孩子般的秀气面孔，讲起话来亦细声细语，还常常讲到一半就因为体力不支而睡着。无论何时，田中都是一副迷迷糊糊的困倦模样，生活中任何麻烦的事情都和他无缘。 长相有些凶恶的太田（细谷佳正 配音）常常被人误认为是不良少年，但实际上，他却担任着田中身边“保姆”的职责，在生活之中对他照顾有加并且乐在其中。活泼开朗的元气少女宫野（高森奈津美 配音）一直暗恋着大姐头越前（诹访彩花 配音），为了能够成为和越前相配的同伴，宫野拜了田中为师，向他学习稳重慵懒之道。充满了欢乐的日常就此展开。
只要人类拥有心，就一定会有烦恼。“怪”也由此乘虚而入，在体内引发奇怪的症状。被称作“怪病”的这种病症，虽然无人知晓，但确确实实地存在着。面对现代医学的治疗手段束手无策的这种病症，有一位医生和弟子一同出面应对。他的名字是拉姆尼。外表怎么看也不像是个医生，不论何时都我行我素，而且说话也毫不留情。但他一旦面对怪病，就能瞬间发现患者们隐藏在心中的烦恼原因，并加以治疗。
